醫藥網6月22日訊 雖然基因組學、蛋白質組學、生物信息學等現代分子生物學科的發展為藥物研發理論帶來了長足進步，但由于藥物分子在人體發生生化反應的復雜性，新藥研發并沒有擺脫經驗主義色彩。
傳統的藥物研發以藥化專家為主導，通常情況下，藥化專家根據經驗每提出5000～10000種化合物做藥物篩選，最終只有1種化合物能通過臨床測試并最終上市。據《Nature》（英國自然出版集團旗下周刊）統計，一款新藥從研發到獲批上市，平均需要10～15年時間，耗費約26億美元，但臨床成功率不到10%。研發周期長、成本高、成功率低已經成為新藥研發的“三座大山”。AI技術在自然語言處理、圖像識別、深度學習和認知計算等方面的優勢可應用到新藥研發的各個環節。據估算，從靶點確定到臨床候選藥物環節，通過AI輔助計算的方法，可以把傳統研發方法需要的時間從3～6年壓縮到1～2年，從而大幅提升效率并節省成本。
因此，AI+新藥研發成為當前藥學研究和前沿醫學
創業的熱點。據統計，2020年全球AI+新藥研發領域的投資已經超過18.3億美元，是2015年投資額的5.4倍。
AI在臨床試驗環節應用不足
藥物研發有十余個環節，但受限于數據可獲得性等方面的因素，AI目前只能應用于少數環節。據統計，近10年來，AI在新藥研發領域的應用主要集中在藥物發現階段，占比超過2/3，為66例（見圖），例如靶點及生物標記物的選擇與確定、先導化合物的確定、構效關系的研究與活性化合物的篩選、先導化合物的優化、候選藥物的選定等環節。而在臨床試驗階段，例如藥物依從性、預測治療結果、數據分析、病理研究、疾病診斷等場景的AI應用不足1/4。
實際上，臨床試驗階段的效率提升或成本降低對新藥研發投入的影響要遠超過藥物發現階段。據英國劍橋大學化學系分子信息研究中心Andreas Bender博士測算，在臨床試驗階段，降低試驗失敗率帶來的收益是提升藥物發現速度或降低成本的2～5倍。但如前所述，AI應用主要集中在藥物發現環節，在該環節的應用節省的新藥研發成本非常有限。在臨床試驗環節的應用，特別是通過AI降低臨床試驗失敗率才是其最大用武之地。
Andreas Bender模擬了通過AI技術手段加速藥物發現速度、降低成本和提升全流程各環節成功率（提升質量）的三種情況（假設AI對速度、成本和階段成功率的改進皆為20%）對一個成功推向市場的新藥在成本方面的影響，得出以下結論：提高成功率（特別是在所有臨床階段）對整個研發項目價值的影響最大，遠遠超出了提高各自階段的研發速度和降低成本帶來的收益。
生物學復雜性限制AI應用
AI應用集中于藥物發現環節，是因為該環節以化學過程為主，研究人員對候選化合物數據的完整性及可重復性、化學穩定性、理論認知度等都有較好的把握，有利于AI建模。
但臨床試驗階段是以生物學過程為主，其復雜性在數據和AI建模兩方面都帶來巨大挑戰。在數據方面，需要將臨床數據加以結構化處理，而諸如病歷、隨訪記錄目前還很難
標準化、數字化；由于涉及患者隱私，目前尚無能充分保障數據安全的有效措施，這也限制了臨床數據的靈活運用。因此，目前行業內還嚴重缺乏真實可信、覆蓋臨床各環節的完整臨床數據庫。在AI建模方面，化合物與人體靶點的反應過程非常復雜，目前理論認知不足，受環境因素影響很大，數據穩定性和可重復性差，不利于AI建模，對療效和安全性的影響也難以把控。當前AI藥物研發模型通常是從簡出發，很少一開始就考慮生物學的復雜性，因而常常在臨床測試時遭遇失敗。這種簡化的AI模型僅在單因果
疾病的情況下才是有效的，例如某病毒感染人體，需要復制某種蛋白酶或者受體才能進入細胞，基于這類單一靶點有效并已經產生了很多獲批上市藥物。但是，大多數疾病難以靠單一靶點調控進行有效修復，導致許多基于單一靶點的藥物在臨床試驗中失敗。此外，AI系統中往往會簡化模型而忽視其他問題，例如化合物是否到達其預期的靶點，是否能夠治療疾病的某種表型，以及它的副作用是否在可接受范圍內等。
AI系統要取得成功，需要建立明確的“化合物-靶點-表型”聯系。雖然近年來出現了一些更具臨床相關性的模型（其中部分模型是針對特定患者群體的），對未來藥物的發現具有積極意義，但現階段可用AI進行挖掘的數據相對較少。此外，一個模型越針對特定患者人群，其通用性越差，這就需要生成足夠多的數據才能具有實用價值，這也是AI應用于新藥研發所面臨的巨大挑戰。
總之，受限于生物學的復雜性和臨床數據庫的缺乏，AI在藥物研發領域的應用主要集中在前端藥物發現環節，但這為藥物研發帶來的收益相對有限。未來，只有臨床數據極大豐富完善，在“化合物-靶點-表型”三者之間建立更明確的藥理關系，AI更多應用到臨床試驗環節，才能對新藥研發產生真正的推動作用。
